Sarcina, alaptarea si medicatia in bolile reumatice

2020 Recomandări în sarcină pentru utilizarea medicaţiei din bolile reumatice musculoscheletale

Metotrexatul, Micofenolatul mofetil/acidul micofenolic, Ciclofosfamida, Leflunomida şi Talidomida sunt medicamente cunoscute, fie suspectate ca fiind teratogene. Riscul anomaliilor congenitale după expunerea în utero la medicaţia teratogenă este semnificativ mai mare decât în populaţia generală (2 - 5%).

În cazul în care sarcina apare în timp ce un pacient se află în tratament cu unul din aceste medicamente, pacienta trebuie orientată către un medic specialist obstetrician sau genetician.
Acest ghid nu face recomandări specifice privind compatibilitatea cu sarcina a IVIG, Heparinei şi Heparinei cu greutate moleculară mică. În general, aceste medicamente sunt frecvent utilizate în timpul sarcinii, precum şi dozele mici de aspirină; warfarina este teratogenă.

I) Utilizarea în sarcină a AINS (antiinflamatorii non-steroidiene)

• Persoanelelor care întâmpină dificultăţi în concepere, li se recomandă întreruperea AINS în perioada de concepţie, dacă controlul activităţii bolii nu este compromis (GS86).
• Persoanelor gravide, se recomandă ferm evitarea AINS în trimestrul III de sarcină (GS87).
• Persoanelor gravide, se recomandă condiţionat AINS non-selective în detrimentul inhibitorilor COX-2 specifici datorită compatibilităţii cu sarcina în primele 2 trimestre (GS88).

GS86. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă întreruperea medicamentelor antinflamatorii non-steroidiene dacă pacienta întâmpină dificulăţi de concepere, întrucât există îngrijorări legate de riscul de avort spontan şi sindromul foliculului luteinizant nerupt; recomandarea de a întrerupe administrarea AINS (cand controlul bolii nu este compromis) este condiţională, deoarece se bazează pe dovezi contradictorii şi limitate;
• 2 studii au demonstrat un risc crescut de avort spontan la femeile care iau AINS în perioada apropiată concepţiei sau la începutul sarcinii, cu toate acestea, creşterea globală a riscului a fost foarte mică;
• în plus, vârsta maternă, comorbidităţile, istoricul de avort, consumul de alcool, fumatul, consumul altor medicaţii interferă cu rezultatele acestor studii (27,28);
• AINS pot inhiba ovulaţia, cu riscul de apariţie al sindromului de folicul luteinizant nerupt (29,30)
• într-un studiu prospectiv – Ameliorarea Artritei Reumatoide indusă de sarcină (PARA), la femeile cu AR care doreau să conceapă un copil, AINS au fost asociate cu subfebrilitate şi infertilitate (31);
• AINS inhibă ovulaţia în 30 - 50% din timp (32,33);
• dacă nu apar întârzieri în concepere se recomandă continuarea AINS pentru controlul bolilor sau al simptomelor.

GS87. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă întreruperea administrării AINS în trimestrul III de sarcină din cauza riscului de închidere prematură a ductus arteriosus;
• justificarea acestei recomandări puternice se bazează pe dovezi indirecte că utilizarea AINS în trimestrul III de sarcină poate provoca închiderea prematură a ductus arteriosus, ceea ce duce la apariţia hipertensiunii pulmonare la făt (34);
• acest lucru este valabil pentru dozele terapeutice de Aspirină, însă Aspirina în doze mici (81 - 162 mg/zi) nu afectează ductus arteriosus şi poate fi continuată pe toată durata sarcinii.

GS88. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă continuarea AINS neselective în detrimentul inhibitorilor COX 2 în primele 2 trimestre de sarcină, dacă există indicaţie clinică pentru controlul bolii;
• este o recomandare conditională bazată pe date de siguranţă limitate privind utilizarea AINS în timpul sarcinii;
• recomandarea condiţională în favoarea AINS clasice se datorează experienţei lor mai lungi şi mai vaste de utilizare la începutul şi mijlocul sarcinii;
• majoritatea studiilor privind siguranţa AINS în sarcină implică femei cu anumite afecţiuni medicale; acestea nu arată în mod constant o creştere în apariţia defectelor la naştere după expunerea la AINS, dar s-a raportat risc crescut de apariţie a defectelor septale ventriculare sau gastroschisis la urmaşii expusi la AINS în primul trimestru de sarcină (35-37);
• un studiu care a comparat 45 de sarcini cu expunere la AINS şi 43 de sarcini fără expunere, a constatat durata similară a sarcinii la ambele grupuri, naştere de făt mort la ambele grupuri şi 2 anomalii congenitale în grupul de control (38);
• datele despre inhibitorii COX-2 în sarcină sunt limitate (6,39).

II) Femeile care sunt însarcinate sau care planifică o sarcină :

• se recomandă ferm continuarea tratamentului cu hidroxiclorochina, fiind compatibilă cu sarcina (GS91).

GS91. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă continuarea tratamentului cu hidroxiclorochina în timpul sarcinii pentru efectul benefic potenţial asupra evolutiei sarcinii şi al produsului de concepţie, alături de date care demonstrează absenţa riscului de apariţie a defectelor congenitale la făt;
• justificarea recomandării ferme de a continua hidroxiclorochina înainte şi în timpul sarcinii se bazează pe date limitate, astfel hidroxiclorochina nu este asociată cu creşterea riscului de apariţie a defectelor congenitale (40), iar încetarea HCQ la pacienţii cu Lupus eritematos sistemic în timpul sarcinii este asociată cu reactivarea bolii lupice (41,42);
• reactivarea Lupusului eritematos sistemic în timpul sarcinii poate determina insuficienţă multiorganică sau ameninţarea vieţii mamei/fetusului;
• cele mai multe femei gravide din în studiu clinic, au urmat tratament 400 mg de HQC zilnic; nu există date de siguranţă şi eficacitate a altor doze de hidroxiclorochină;
• au fost studii mici, care în mod cert nu au evidenţiat toxicitate oculară la copiii expusi în utero la hidroxiclorochină (43,44).

III). Femeile care sunt însărcinate sau care planifică o sarcină :

• se recomandă ferm continuarea tratamentului cu Sulfasalazina, fiind compatibilă cu sarcina (GS95).

GS95. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă continuarea tratamentului cu sulfasalazina în timpul sarcinii, pe baza datelor care sugerează efecte adverse asupra sarcinii sau a produsului de concepţie;
• justificarea recomandării ferme se bazează pe dovezi indirecte, având ca sursă pacienţii cu boală inflamatorie intestinală;
• un studiu în care sulfasalazina a fost utilizată în asociere cu alte medicamente nu a evidenţiat efecte adverse în sarcină (45);
• ricul teoretic crescut de kernicter la noul-născut nu a fost observată la dozele utilizate în practica clinică (46,47);
• se recomandă suplimentare cu acid folic înainte şi în timpul sarcinii tuturor femeilor care iau tratament cu sulfasalazina, întrucât acest medicament este un inhibitor de dihidrofolat reductază (48).

IV) Femeile care sunt însărcinate sau care planifică o sarcină :

• se recomandă ferm continuarea tratamentului cu colchicina, fiind compatibilă cu sarcina (GS98).

GS98. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă continuarea tratamentului cu colchicina în timpul sarcinii, pe baza datelor privind expunerea în sarcina şi riscul crescut de reactivare a bolii în cazul întreruperii medicaţiei;
• justificarea recomandării ferme se bazează pe date recente care sugerează compatibilitatea colchicinei cu sarcina;
• colchicina se leagă de tubulina, blocând astfel asamblarea şi polimerizarea microtubul;
• blochează celulele mitotice în metafază;
• deşi teoretic efectele sunt contradictorii, se pare că aceste efecte nu provoacă anomalii fetale umane (49);
• o revizuire sistematică şi o meta-analiză a 4 studii observaţionale cuprinzând 554 de sarcini la femeile cu Febra mediteraneana familiala tratate cu colchicină a constatat o reducere a numărului de avorturi, fără o creştere a anomaliilor congenitale (50);
• aceste date din literatură sunt liniştitoate pentru paciennţii care se bazează pe acest medicament pentru controlul bolii, cum sunt cei cu Febra mediteraneana familiala, care nu au alternative acceptabile;
• întreruperea tratamentului cu colchicina la această categorie de pacienţi poate crea mari dificultăţi în controlul activităţii bolii cu probabilitatea creşterii riscului matern şi al maternităţii.

V) Femeile care sunt însărcinate sau care planifică o sarcină :

• se recomandă ferm întreruperea tratamentului cu Metotrexat înainte de a încerca concepţia (GS102).

GS102. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă întreruperea tratamentului cu metotrexat cu 1 lună- până la 3 luni înainte de a încerca concepţia;
• recomandarea de a evita metotrexatul (MTX) în timpul sarcinii este puternică şi se bazează pe teratogenitatea demonstrată a acestui medicament;
• expunerea la metotrexat în primul trimestru de sarcină la dozele utilizate în tratamentul bolilor reumatice este asociată cu avortul spontan şi cu apariţia anomaliilor congenitale (3);
• Weber-Schoendorfer et al. a raportat o rată de 6,6% a anomaliilor congenitale la sarcinile cu artrită reumatoidă expuse la metotrexat, dublu faţă de femeile cu artrită reumatoidă fără expunere la MTX (3);
• săptămânile cele mai critice de expunere sunt între săptămânile 6 - 8 după fertilizare (51);
• există dezacorduri cu privire la timpul dintre expunerea la metotrexat şi momentul concepţiei care prezintă riscuri;
• Statele Unite ale Americii recomandă oprirea MTX cu un ciclu ovulator înainte de concepţie, însă majoritatea experţilor recomandă oprirea metotrexatului cu 3 luni înainte de a încerca concepţia (51-54);
• datele referitoare la sarcinile care au fost concepute în termen de 3 luni de la expunerea la metotrexat, pentru afecţiuni musculoscheletale, nu au demonstrat rate mai mari de de avort sau de anomalii congenitale (53,55);
• Grupul de Votare nu a reuşit să convină asupra unui anumit termen de siguranţă pentru întreruperea tratamentului cu MTX înainte de sarcină şi recomandă ca decizia cu privire la momentul optim al opririi MTX înainte de concepţie să fie discutată cu medicul curant.

VI) Femeile care sunt însărcinate sau planifică o sarcină :

• pacientelor în tratament cu Leflunomid, se recomandă ca în termen de 24 de luni înainte de a încerca concepţia să demonstreze niveluri sangvine nedetectabile de LEF sau iniţierea procesului de eliminare a LEF cu administrarea de Colestiramina, până când nivelurile medicamentului sunt nedetectabile (GS109);
• dacă în timpul utilizarii Leflunomidului apare o sarcină accidentala se recomandă ferm oprirea LEF şi initierea procesului de eliminare a medicamentului prin administrarea de Colestiramina, până când nivelul metabolitului său este nedetectabil în ser (GS110).

GS109 şi GS110. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă întreruperea tratamentului cu Leflunomid înainte de sarcină şi eliminare corespunzatoare a medicamentului administrând Colestiramina;
• recomandarea fermă se bazează pe date de siguranţă de nivel scăzut privind teratogenitatea la rozatoare, prin aprecierea timpului de injumătăţire al acestui medicament, precum şi pe efectele adverse potenţiale pe termen lung prin anomalii congenitale majore asupra copilului;
• atunci când se efectuează „wash-out” cu Colestiramina, administrarea Leflunomidului înainte şi foarte aproape de sarcină, nu a fost asociată cu un pattern specific de anomalii congenitale sau cu pierderi de sarcină la om (56-59);
• se recomandă întreruperea LEF înainte de a încerca concepţia şi verificarea în ser a nivelului metabolitului (teriflunomida); în cazul în care metabolitul este detectabil, se administrează colestiramina 8g pentru un total de 33 de doze, de 3 ori pe zi timp de 11 zile;
• după finalizarea eliminării, se repetă măsurarea nivelului de teriflunomida (trebuie avut în vedere doze suplimentare de colestiramina dacă exista medicament detectabil);
• dacă leflunomidul a fost luat în timpul concepţiei şi începutul sarcinii, se recomandă întreruperea imediată a LEF şi eliminare promptă cu Colestiramina pentru a confirma nivele nedetectabile de teriflunomid;
• în caz de expunere accidentală la LEF se recomandă orientarea pacientei către un specialist în consiliere genetică.

VII) Femeile care sunt însărcinate sau planifică o sarcină :

• se recomandă ferm continuarea tratamentului cu Azatioprina/6-mecaptopurina, fiind compatibilă cu sarcina (GS116).

GS116. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă continuarea azatioprinei (AZA) şi a metabolitului 6-mercaptopurina în timpul sarcinii, atunci când este necesară terapia imunosupresoare;
• recomandarea este puternică, fiind bazată pe dovezi indirecte, dar încurajatoare, medicamentul fiind utilizat la populaţia gravidă fără afecţiuni reumatice musculoscheletale;
• transferul transplacentar al acestor medicamente este limitat, cu sugari la care nivelul seric reprezintă < 5% din nivelul metabolitilor materni; aici fiind încadrat inclusiv metabolitul inactiv acid thiouric, principalul metabolit care se transferă (60,61);
• AZA este utilizată pe scară largă în managementul sarcinii la femeile cu transplant de organe, boli inflamatorii intestinale şi boli reumatologice;
• unele studii observaţionale, dar nu toate, au descoperit o frecvenţă crescută a naşterilor premature după utilizarea azatioprinei; încă nu este clar dacă acest lucru este consecinţa efectelor adverse medicamentoase sau o afecţiune maternă subiacentă (62-64);
• o metaanaliză ce a cuprins 3045 de sarcini cu boală inflamatorie intestinală, nu a constatat o creştere a anomaliilor congenitale sau greutate scazută la naştere, dar s-a observat o creştere a naşterilor premature (65);
• un singur studiu a sugerat o creştere a necesităţii serviciilor de educaţie specială pentru urmaşii femeilor cu Lupus eritematos sistemic care au urmat tratament cu AZA în timpul sarcinii (66).

VIII) Femeile care sunt însărcinate sau planifică o sarcină :

• se recomandă ferm întreruperea tratamentului cu Micofenolat mofetil/Acid micofenolic cu cel puţin 6 săptămâni înainte de încercarea concepţiei (GS120).

GS120. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă întreruperea tratamentului cu micofenolat mofetil/acid micofenolic cu 3 - 6 luni înainte de sarcină, pentru a evita riscul de teratogenitate şi pentru a documenta stabilitatea bolii în absenţa medicaţiei înainte de concepţie;
• recomandarea este fermă şi se bazează pe date care sugerează că micofenolatul este teratogen;
• expunerea în utero produce un model specific de anomalii congenitale, inclusiv despicături faciale, dezvoltare anormală a urechilor, defecte cardiace (67);
• din cauza preocupărilor legate de teratogenitate, FDA a iniţiat un program de evaluare şi atenuare a riscurilor (REMS); acest program (https://www.mycophenolaterems.com/) furnizeaza informaţii utile pentru a ajuta la prevenirea malformaţiilor în timpul tratamentului cu aceste terapii;
• programul REMS recomandă întreruperea administrării tratamentului cu micofenolat cu cel puţin 6 săptămâni înainte de concepţie pentru a evita malformaţiile congenitale;
• cu toate acestea, din cauza riscului de reactivare a bolii după întreruperea terapiei, se recomandă ca micofenolatul să fie întrerupt cu 3 - 6 luni înainte de concepţie, pentru a permite monitorizarea activităţii bolii după întrerupere sau a evalua modificările unei sarcini compatibile cu terapia imunosupresoare.

IX) Femeile care sunt însărcinate sau planifică o sarcină :

• se recomandă condiţional continuarea tratamentului cu Ciclosporina, fiind compatibil cu sarcina (GS127).

GS127. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă continuarea tratamentului cu Ciclosporina în timpul sarcinii atunci când imunosupresia este necesară;
• recomandarea condiţională de a continua Ciclosporina în sarcinile cu boli musculoscheletale, se bazează pe dovezi indirecte de utilizare a acestui medicamnet în condiţii non-musculoscheletale, care sugerează un risc fetal scăzut, dar cu risc de dezvoltare a hipertensiunii materne, inclusiv preeclampsie sub acest tratament;
• tratamentul cu Ciclosporina nu este asociat cu anomalii congenitale sau avort spontan în rapoartele extinse la femeile cu transplant de organ, boală inflamatorie intestinală şi afecţiuni reumatologice (68);
• Ciclosporina traversează placenta, nivelul fetal reprezentând 30 - 60% din nivelul matern (69,70);
• naşteri premature şi sugari cu greutate mică la naştere au fost mai frecvente în sarcinile expuse la acest medicament, dar nu este clar dacă acest lucru este legat de medicamentul în sine sau afecţiunea maternă subiacentă;
• s-a estimat că aproximativ 10% din pacienţii care iau Ciclosporina dezvoltă hipertensiune arterială; hipertensiunea maternă legată de utilizarea Ciclosporinei trebuie atent monitorizată în timpul sarcinii (68);
• Ciclosporina paote fi utilizată după discuţia cu pacienţii cu privire la riscurile relative dacă terapia alternativă a fost ineficientă sau slab tolerată.

X) Femeile care sunt însărcinate sau planifică o sarcină :

• se recomandă condiţional continuarea tratamentului cu Tacrolimus, fiind compatibil cu sarcina (GS131).

GS131. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă continuarea terapiei cu Tacrolimus în timpul sarcinii atunci când medicaţia imunosupresivă este necesară;
• justificarea pentru recomandarea condiţională a compatibilităţii medicamentului cu sarcina se bazează pe dovezi limitate, cele mai multe, dar nu toate, sunt din populaţia de transplant;
• Tacrolimus nu a fost asociat cu malformaţii congenitale, dar cohortele observaţionale au identificat natalitate prematură, hipertensiune arterială maternă şi hiperkaliemie neonatală la utilizarea de tacrolimus (71);
• Tacrolimus traversează placenta, concentraţia fetală fiind aproximativ jumătate din nivelul matern (72);
• două serii de cazuri retrospective cu femei însărcinate diagnosticate cu Lupus eritematos sistemic, aflate în tratament cu tacrolimus pe timpul sarcinii au demonstrat rezultate predictibile despre efectele adverse în sarcină, fără malformaţii congenitale (73,74);
• recomandarea de utilizare în timpul sarcinii este condiţionată din cauza dovezilor limitate;
• Tacrolimus poate fi utilizat, după discutarea riscurilorv şi dacă terapia alternativă (de obicei azatioprina) nu este ineficientă sau slab tolearată.

XI) Femeile care sunt însărcinate sau planifică o sarcină :

• se recomandă ferm întreruperea tratamentului cu Ciclofosfamida înainte de a încerca concepţia (GS134);
• în cazul în care boala maternă este ameninţătoare de viaţă sau determină afectare organică, în care nu există terapii alternative, se recomandă condiţional iniţierea Ciclofosfamidei în al doilea sau al treilea trimestru (GS136).

GS134. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă oprirea tratamentului cu Ciclofosfamida (CYC) cu 3 - 6 luni înainte de a încerca concepţia în bolile musculoscheletale la femeile care plănuiesc o sarcină;
• recomandarea este puternică, bazându-se pe date limitate şi dovezi indirecte care sugerează un risc crescut de malformaţii congenitale majore la sugari;
• riscul de apariţie al malformaţiilor congenitale este crescut în primul trimestru de expunere la Ciclofosfamida, cu risc de malformaţii ale membrelor, anomalii oculare şi defecte scheletale şi ale palatului (75);
• deşi nivelul dovezilor cu utilizare la pacienţii cu boli musculoscheletale reumatice este scăzut (63, 76), recomandarea de a întrerupe CYC înainte de concepţie este puternică pe baza dovezilor de teratogenitate în alte studii umane şi modele animale;
• femeile cu boli reumatice musculoscheletale care iau CYC au adesea boala cu activitate crescută şi manifestări ameninţătoare de viaţă, care ea însăşi conferă un risc crescut de reacţii adverse în sarcină;
• ACR sugerează întreruperea Ciclofosfamidei cu 3 - 6 luni înainte de a încerca concepţia, pentru a permite atât clearance-ul medicamentului cât şi monitorizarea adecvată a activităţii bolii după întrerupere.

GS136. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă utilizarea Ciclofosfamidei femeilor cu afecţiuni reumatice musculoscheletale ameninţătoare de viaţă, în al doilea sau al treilea trimestru, pentru afecţiunile în care nu sunt terapii alternative disponibile;
• recomandarea este condiţională, pe baza unor dovezi de nivel scăzut, care sugerează un risc limitat de afectare fetală şi risc crescut de mortalitate maternă în cazul unei boli severe netratate; expunerea în utero la Ciclofosfamida în al doilea şi al treilea trimestru nu pare să aibă acelaşi potenţial dăunator pentru făt precum o are expunerea în primul trimestru; femeile diagnosticate cu cancer în timpul sarcinii primesc tratament chimioterapic pe perioada acestor trimestre, inclusiv Ciclofosfamida, fără o creştere a avorturilor sau malformaţiilor congenitale; cu toate acestea sugarii sunt expusi riscului de pancitopenie şi afectarea creşterii fetale (77);
• raportarile de caz disponibile de utilizare a Ciclofosfamidei în timpul sarcinii târzii la femeile cu Lupus eritematos sistemic sugerează o rată ridicată a naşterilor de feţi morţii , deşi acest lucru este puternic influienţat de severitatea bolii materne;
• atunci când o femeie are o boală reumatică severă ameninţătoare de viaţă sau organ în timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru, administrarea de Ciclofosfamida intravenos poate fi considerată o măsură salvatoare de viaţă.

XII) Femeile care sunt însărcinate sau planifică o sarcină :

• se recomandă ferm întreruperea tratamentului cu Talidomida înainte de a încerca concepţia (GS140).

GS140. Justificare pentru recomandarea fermă :

• recomandarea de a întrerupe administrarea Talidomidei cu cel puţin 4 săptămâni înainte de concepţie se bazează pe istoricul important al teratogenitatii medicamentului;
• recomandarea este fermă pe baza datelor că Talidomida este teratogenă şi poate duce la defecte severe craniofaciale şi ale membrelor la fetus (11);
• deşi nu există date disponibile privind sarcina la om sub tratament cu Lenalidomida, un analog al Talidomidei, s-a demonstrat că produce malformaţii la maimuţe similare cu cele induse de Talidomida;
• astfel Lenalidomida trebuie de asemenea întreruptă cu cel puţin 4 săptămâni înainte de sarcină.

XIII) Terapia cu inhibitori -TNF

• se recomandă condiţional continuarea tratamentului cu inhibitori – TNF (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab) atât înainte cât şi în timpul sarcinii (GS144, GS147, GS150, GS153);
• se recomandă ferm continuarea tratamentului cu Certolizumab atât înainte cât şi în timpul sarcinii (GS156).

GS144, GS147, GS150, GS153. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă continuarea tratamentului cu Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab atât înainte cât şi în timpul sarcinii deşi datele despre dacă şi când să opriţi aceste medicamente sunt controversate;
• recomandarea este condiţională din cauza datelor provenite de la populaţiile cu boli inflamatorii intestinale;
• preocupările privind teratogenitatea potenţială şi efectele adverse ale acestei clase de medicamente asupra fătului trebuie analizate în balanţă cu riscul de activitate necontrolată a bolii în timpul sarcinii şi consecinţele acesteia atât pentru mamă cât şi pentru copil;
• un singur studiu abordează această problemă specifică (78) şi demonstrează rate crescute de activare a artritei inflamatorii în rândul femeilor care au întrerupt tratamentul cu inhibitori-TNF în comparaţie cu cele care au continuat terapia (OR 4.95, 95% CI 2.19-11.22);
• având în vedere că cele mai multe dintre aceste molecule sunt din subclasa IgG1, face ca transferul placentar să fie mic sau inexistent în timpul primului trimestru de sarcină, deoarece receptorii Fc placentari neonatali nu au fost încă dezvoltaţi (79);
• astfel, continuarea acestor medicamente în timpul primului trimestru de sarcină este recomandată condiţional şi este susţinută de un nivel scăzut de dovezi ştiinţifice din studiile observaţionale privind expunerea precoce în sarcină la inhibitori-TNF care nu demonstrează o creştere a malformaţiilor congenitale majore sau alte efecte adverse în comparaţie cu sarcinile neexpuse la terapie anti-TNF (80,81);
• Etanercept nu conţine domeniul CH1 al IgG1, astfel transferul placentar este mai mic în comparaţie cu moleculele ce conţin subclasa IgG1 (82);
• un studiu administrativ nu a demonstrat o creştere a riscului de malformaţii congenitale la sarcinile expuse la Etanercept (83);
• transportul activ al anticorpilor IgG1 creşte în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină şi prevalează nivelurile materne prin procesul de naştere, rezultând o preocupare teoretică cu privire la imunosupresia neonatală, cu susceptibilitate la infecţii şi la vaccinurile vii, în primele 6 luni de visţă extrauterină;
• nu există date publicate începând cu data limită pentru această revizuire care evaluează riscul de infecţie la sugarii expuşi la aceste medicamente în timpul sarcinii târzii; o raportare de caz a descris expunerea antenatală a unui copil la Infliximab care a dezvoltat infecţia fatală cu bacilul Calmette-Guerin în urma vaccinării împotriva tuberculozei (84); în baza acestui caz experţii sugerează oprirea inhibitorilor-TNF la sfârşitul trimestrului 2 sau la începutul trimestrului 3;
• deoarece majoritatea studiilor au evaluat inhibitorii-TNF ca şi clasă, rezultatele obţinute nu sunt disponibile pentru agenţi specifici;
• datele observaţionale nu sugerează un risc crescut de malformaţii congenitale majore în rândul sugarilor expuşi la diferite anti-TNF în timpul sarcinii, dar controversa rămâne dacă şi când să întrerupă inhibitorii de TNF (în special Infliximab, Adalimumab şi Golimumab pe baza structurii lor moleculare şi a nivelurilor mai ridicate de transfer placentar în sarcina târzie) înainte de naştere de teama imunosupresiei excesive la copil.

GS156. Justificare pentru recomandarea fermă de a continua tratamentul cu Certolizumab în perioada sarcinii :

• se recomandă continuarea tratamentului cu Certolizumab atât înainte cât şi în timpul sarcinii;
• recomandarea de a continua tratamentul cu Certolizumab în timpul sarcinii se datorează datelor care susţin transferul placentar minim al acestui medicament;
• Certolizumab conţine o fracţiune de polietilenglicol (PEG) şi nu un domeniu Fc şi astfel nu este transportat în mod activ la nivelul placentei prin intermediul receptorilor Fc;
• un studiu restrâns privind transferul placentar al certolizumab a evidenţiat cantităţi neglijabile ale medicamentului transferat (85);
• pe baza acestor date încurajatoare, recomandarea este fermă de a continua acest medicament pe tot parcursul sarcinii, dacă este necesar;
• nu există dovezi puternice de creştere a malformaţiilor congenitale majore sau a infecţiilor neonatale pentru nici un inhibitor TNF disponibil în comerţ până în prezent, astfel încât riscurile si/sau beneficiile trecerii unui pacient stabil de pe un inhibitor-TNF eficient în prezent cu unicul scop al transferului placentar redus în al treilea trimestru nu sunt cunoscute.

XIV) Rituximab

• se recomandă în mod condiţional continuarea tratamentului cu Rituximab în perioada concepţiei (GS164);
• se recomandă în mod condiţional utilizarea rituximab în timpul sarcinii în caz de boală maternă severă ameninţătoare de viaţă sau cu risc de afectare organică (GS165).

GS164 si GS165. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă continuarea tratamentului cu Rituximab înainte de sarcină până la concepţie şi în timpul sarcinii în prezenţa unor afecţiuni materne severe care pun în pericol viaţa sau organele interne;
• aceste recomandări sunt condiţionale, pe baza unui nivel scăzut de date;
• asemenea inhibitorilor-TNF, rituximab reprezintă o structură de anticorpi monoclonali ce conţin IgG1, cu transfer transplacentar minim până la foarte scăzut în timpul primului trimestru de sarcină; prin urmare se consideră compatibil cu utilizarea lui în perioada concepţiei;
• utilizarea continuă în timpul sarcinii este controversată; un studiu care a documentat rezultatele sarcinii după expunerea antenatală la Rituximab (86) nu au arătat o creştere a efectelor adverse în sarcină la femeile expuse;
• nu a fost studiat un grup de comparaţie iar multe sarcini au suferit complicaţii prin expunere concomitentă la potenţiali teratogeni precum Metotrexat şi Micofenolat mofetil;
• similar preocupărilor legate de imunosupresia neonatală în cadrul expunerii antenatale la inhibitori-TNF în cel de-al doilea şi al treilea trimestru, există preocupări teoretice cu privire la persistenţa depleţiei celulelor B la nou-născuţii expuşi;
• deoarece Rituximab se administrează la interval de 6 luni sau periodic pentru boala cu activitate înaltă, o recomandare condiţională de utilizare pe timpul sarcinii, chiar şi în trimestrul 2 sau 3 este sugerată pentru boala severă ameninţătoare de viaţă/organe interne, dar nu este recomandată utilizarea în caz de boala stabilă.

XV) Agentii biologici non-TNFi : Anakinra (GS160), Belimumab (GS169), Abatacept (GS173), Tocilizumab (GS177), Secukinumab (GS181), Ustekinumab (GS185)

• se recomandă condiţional continuarea terapiei cu biologicele menţionate în perioada concepţiei;
• se recomandă condiţional întreruperea terapiei pe timpul sarcinii.

GS160, GS169, GS173, GS177, GS181, GS185. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă femeilor care planifică o sarcină continuarea terapiei cu Anakinra, Belimumab, Abatacept, Tocilizumab, Secukinumab şi Ustekinumab în perioada concepţiei, dar întreruperea acestor medicamente în timpul sarcinii;
• recomandările de continuare a terapiei cu inhibitori non-TNF în perioada concepţiei şi întreruperea tratamentului în timpul sarcinii sunt condiţionale, deoarece există date limitate sau nu există date publicate;
• ca şi celelalte terapii biologice, aceste molecule conţin componenta IgG1, existând un transfer placentar neglijabil în primul trimestru de sarcină;
• administrarea medicamentului după concepţie nu este recomandată, deoarece nu există studii pentru confirmarea siguranţei acestor medicamente.

XVI) Pentru noile terapii, cu molecule mici ţintite, incluzând : Tofacitinib (GS189), Baricitinib (GS193) si Apremilast (GS197), comitetul nu a putut oferi recomandări privind utilizarea în timpul sarcinii din cauza lipsei de date

GS189, GS193, GS197. Justificare pentru absenţa recomandărilor :

• comisia de votare a refuzat să voteze recomandările privind utilizarea în sarcină a terapiilor cu molecule mici ţintite, inclusiv Tofacitinib, Baracitinib şi Apremilast;
• nu există dovezi ale utilizării lor în timpul sarcinii în afara raportărilor de caz;
• în plus, aceste molecule au greutate moleculară mică, astfel e de aşteptat să traverseze placenta prin difuzie în toate etapele sarcinii
• până când nu există date disponibile pentru o mai bună orientare a procesului decizional, trebuie să se încerce utilizarea terapiilor alternative pentru care studiile sugerează compatibilitate cu sarcina;
• dacă pacienţii aleg să ia aceste medicamente în timpul sarcinii sau sunt expusi accidental la o sarcină neplanificată, se sugerează înscrierea într-un registru de sarcină aprobat de FDA.

XVII) Medicaţia maternă : corticosteroizii

Utilizarea glucocorticoizilor în timpul sarcinii :

• se recomandă condiţional continuarea tratamentului cronic cu doze mici (<10mg zilnic de Prednison sau echivalent) în timpul sarcinii dacă starea clinică a pacientei o indică (GS201)ş
• se recomandă ferm reducerea dozelor mari de corticosteroizi la < 20mg zilnic de Prednison cu adăugarea unui agent imunosupresor compatibil cu sarcina, dacă este necesar (GS202).

GS201. Justificare pentru recomandarea conditionala :

• se recomandă continuarea dozelor mici de corticosteroizi pe timpul sarcinii, dacă starea clinică o recomandă, pe baza datelor din literatură care stipulează importanţa controlului bolii în timpul sarcinii pentru un rezultat bun al sarcinii atât pentru mamă cât şi pentru făt în majoritatea bolilor reumatice musculoscheletale (87-89);
• facem distincţia între corticosteroizii non-fluorurati (Prednison, Prednisolon) şi cei fluorurati (Dexametazona, Betametazona), deoarece primii nu traversează placenta la doze mici până la moderate, fiind astfel puţin probabil să afecteze fătul, pe când cei din urmă o traversează;
• recomandarea este condiţională din cauza nivelului scăzut de dovezi, dar întreruperea bruscă a glucocorticoizilor poate precipita activitatea bolii iar datele susţin siguranţa glucocorticoizilor în timpul sarcinii cu risc scăzut de malformaţii congenitale (90-92);
• cu toate acestea, încercările ar trebui să reducă cu atenţie doza de glucocorticoizi, atunci când este posibil, fiind cunoscute riscurile terapiei cronice cu doze mari de corticosteoizi.

GS202. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomanda reducerea dozei de prednison la ≤ 20 mg zilnic pentru femeile insarcinate cu boli reumatice musculoscheletale, cu adaugarea unei medicatii imunosupresoare compatibila cu sarcina, daca este necesar;
• recomandarea fermă de a reduce dozele de Prednison mai mari de 20 mg la femeile cu boli reumatice musculoscheletale, se bazează pe date indirecte care sugerează că doze mai mari cresc riscul complicaţiilor în sarcină, precum: copii mici pentru vârsta gestaţională, ruperea prematură a membranelor (93,94);
• dozele mari de glucocorticoizi în timpul sarcinii predispun la creşterea riscului apariţiei diabetului gestaţional şi a hipertensiunii arteriale;
• este sugerată asocierea unui medicament alternativ imunosupresor compatibil cu sarcina pentru a permite reducerea în siguranţă a dozelor mari de glucocorticoizi, atenuând riscurile.

La femeile care utilizeaza corticosteroizi cronic în doze mici în timpul sarcinii :

• în mod condiţional nu se recomandă tratarea cu steroizi în doza stres în timpul naşterii vaginale (GS206);
• se recomandă în mod condiţional tratarea cu steroizi în doza stres în timpul naşterii prin cezariană (GS207).

GS206. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• nu este recomandată utilizarea steroizilor în doza stres la femeile cu boli reumatice musculoscheletale aflate în tratament cronic cu doze mici de steroizi;
• recomandarea împotriva utilizării de rutină a steroizilor în doza stres în timpul naşterii vaginale la femeile aflate în tratament cu prednison < 5 mg/zi, nu se bazează pe studii semnificative pentru a susţine /a nega utilitatea de steroizi în doza stres în acest context clinic;
• recomandarea este condiţională deoarece scenariile individuale ale pacienţilor variază foarte mult iar steroizii de stres pot fi consideraţi în situaţii specifice, de exemplu la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu doze mari de steroid şi comorbidităţi multiple.

GS207. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă utilizarea de steroizi în doze stres în timpul cezarianei la femeile cu boli reumatice musculoscheletale în tratament cu doze mici de steroizi;
• recomandarea condiţională de a utiliza doze stres de steroizi în timpul naşterii prin cezariană la femeile care au fost în tratatment cu Prednison > 5mg/zi pe o perioadă mai mare de 3 săptămâni în ultimile 6 luni anterior naşterii, se bazează pe date indirecte şi de nivel redus;
• supresia adrenală apare la schemele de dozare menţionate mai sus (95) şi, în general, steroizii în doze stres sunt recomandate pentru procedurile chirurgicale;
• detaliile despre situaţia clinică a pacientului "vor cântări" foarte mult în această decizie care aparţine în cele din urma echipelor de anestezie şi obstetrică.

Medicaţia administrată în timpul alăptării

• Beneficiile alăptării includ o nutriţie de calitate superioară a sugarilor, îmbunătăţirea funcţiei gastro-intestinale, imunitate sporită împotriva agenţilor patogeni şi reducerea ulterioară a riscului de obezitate, diabet, boli cardiovasculare şi cancer (96-102).
• Academia Americană de Pediatrie recomandă alăptarea exclusivă în primele 6 luni de viaţă şi continuarea alăptării până la vârsta de 1 an (103)(104).
• Femeile cu boli reumatice musculoscheletale sunt expuse riscului de reactivare a bolii în perioada post-partum, de aceea continuarea, reluarea sau iniţierea medicaţiei anti-reumatice este de dorit.
• Echilibrarea beneficiilor controlului bolii cu riscul potenţial al expunerii sugarilor prin laptele matern sunt considerente importante pentru schema de tratament la femeile care alaptează.
• Medicaţia maternă este transferată ca medicaţie nelegată; medicaţia liposolubilă, cu greutate moleculară mică, neionizată, neproteică va trece uşor în laptele matern.
• Nivelurile maxime de medicamente din laptele matern apar la câteva ore după ingerare şi variază în funcţie de perioada de înjumătăţire (105)
• Nivelul medicamentului în laptele matern mai mic de 10% din doza terapeutică pentru sugari este considerat sigur.
• Concentraţiile serice medicamentoase la sugari reprezintă nu numai concentraţia medicamentului în laptele matern şi cantitatea de lapte ingerată, dar şi funcţia de absorbţie a medicamentelor prin tractul gastro-intestinal al sugarilor; astfel copiii prematuri şi copiii cu tract gastro-intestinal slab dezvoltat pot absorbi medicaţia nedigerată în fluxul sangvin faţă de sugarii la termen.
• Aceste instrucţiuni nu conţin recomandări cu privire la utilizarea în timpul sarcinii şi alăptării a IVIG, aspirinei, heparinei, heparinei cu greutate moleculară mică şi warfarinei.
• Doza mare de aspirină trebuie evitată la mamele care alaptează din cauza riscului de sindrom Reye la sugari (106).
• Nu există recomandări privind utilizarea terapiilor cu molecule mici ţintite în timpul alăptării, din cauza lipsei de date cu privire la siguranţa acestor molecule, precum Tofacitinib, Baricitinib, Apremilast la copiii alăptaţi; cu toate acestea, având în vedere că aceste molecule au o greutate moleculară mică, vor trece rapid în laptele matern; astfel se recomandă evitarea acestor medicamente la femeile care alapteză.

XVIII) La femeile care alaptează :

• se recomandă condiţional că antiinflamatoriile non-steroidiene sunt compatibile cu alăptarea (GS89).

GS89. Justificare pentru recomandarea conditionala :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alaptează pot iniţia tratament cu AINS, de preferinţă Ibuprofen, dacă este necesar pentru controlul simptomelor bolii reumatice;
• recomandarea este condiţională, pe baza nivelului scăzut de dovezi; nu există studii randomizate pentru a evalua siguranţa AINS în timpul alăptării, iar datele din literatura de specialitate sunt limitate;
• un studiu privind Piroxicamul la femeile care alăptează a sugerat că un sugar care este alăptat ar primi < 10% din doza terapeutică prin laptele matern, concluzionând astfel că acest medicament a fost compatibil cu alăptarea (107);
• LactMed listează Ibuprofenul ca o alegere preferată de AINS în timpul îngrijirii mamelor, datorită timpului scurt de înjumătăţire şi profilul de siguranţă la sugari (108);
• nu există date privind compatibilitatea inhibitorilor COX-2 în timpul alăptării;
• doze mici de aspirină sunt considerate compatibile cu lactaţia; la doze mari de aspirină s-a raportat aparitia sindromului Reye, astfel trebuie evitate dozele mari de aspirină în timpul alăptării (106).

XIX) La femeile care alaptează :

• se recomandă ferm că hidroxiclorochina (Plaquenil) este compatibilă cu alăptarea (GS92)

GS92. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alăpteză pot iniţia sau continua tratamentul cu hidroxiclorochina (HCQ);
• hidroxiclorochina este compatibilă cu alăptarea, datele din literatură fiind limitate;
• o serie de cazuri clinice de 13 sugari expuşi la HCQ laptele matern au raportat examen oftalmologic normal la aceşti sugari (109);
• recomandarea de a continua HCQ la mamele care alăptează este puternică, deoarece risul de reapariţie a bolii reumatice este crecut în perioada post-partum, fiind demonstrat că HCQ protejează împotriva reactivării LES, fără efecte adverse raportate la copil.

XX) Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă condiţional continuarea Sulfasalazinei (GS96)

GS96. Justificare pentru recomandarea conditionala :

• femeile cu boli reumatice care alăptează pot iniţia sau continua tratatamentul cu Sulfasalazina;
• recomandarea că SSZ este compatibilă cu alăptarea este condiţională, fiind bazată pe dovezi de nivel scăzut, datele ilustrând transfer semnificativ în laptele matern a metabolitului sau Sulfapiridina, cu risc redus de diaree la copil; Sulfasalazina este secretată în concentraţii reduse în laptele matern, deşi metabolitul sau Sulfapiridina este transferat la niveluri ce ating 30 - 60 % din cele din serul matern (110,111)
• a fost raportat un caz de rectoragie la un sugar alăptat a cărui mamă urma tratament cu Sulfasalazina 3 g/zi (112)
• la sugarii cu diaree se recomandă întreruperea administrării de Sulfasalazina la mamă (103)
• Academia Americană de Pediatrie recomandă prudenţă în utilizarea Sulfasalazinei la femeile care alăptează (103).

XXI). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă condiţional continuarea Colchicinei (GS99).

GS99. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alăptează pot iniţia sau continua tratamentul cu Colchicina;
• recomandarea precum Colchicina este compatibilă cu alăptarea este condiţională, bazată pe dovezi de nivel scăzut;
• concentraţiile de Colchicina din laptele matern sunt < 10% din concentraţiile serice materne (113); cel mai înalt nivel apare la 2 - 4 ore după administrare, atfel este prudentă evitarea alăptării în această perioadă;
• există raportări de caz privind sugarii alăptaţi de mame care au urmat tratament cu Colchicina, care nu au avut efecte nedorite (21);
• Academia de Pediatrie consideră colchicina compatibilă cu alăptarea (103).

XXII). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă condiţional întreruperea metotrexatului (GS106).

GS106. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă ca femeile cu boli reumatice musculoscheletale să nu utilizeze în timpul alăptării tratamentul cu Metotrexat;
• recomandările împotriva utilizării Metotrexatului la femeile care alăptează sunt condiţionale, pe baza unor dovezi indirecte şi de nivel scăzut;
• în timp ce nivelul de Metotrexat secretat în laptele matern este scăzut, iar expunerea la sugari este cu mult sub pragul de 10% din doza maternă (114), preocuparea ipotetică precum acest medicament se poate acumula în ţesutul neonatal, a condus Academia Americană de Pediatrie la recomandarea de a evita Metotrexat în timpul alăptării (103).

XXIII). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă ferm întreruperea administrării de Leflunomid (GS113).

GS113. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă ca femeile cu boli reumatice musculoscheletale să nu utilizeze tratament cu Leflunomid în perioada alăptării;
• recomandarea împotriva utilizării Leflunomidei în timpul alăptării este fermă, bazată pe date limitate, dar extrapolate de la recomandarea puternică de a evita acest medicament în timpul sarcinii cât şi timpul lung de înjumătăţire al acestui medicament;
• nu există date privind transferul Leflunomidei în laptele matern sau la sugarii alăptaţi, însă nu se recomandă utilizarea lui în timpul alăptării până când vor fi disponibile mai multe date.

XXIV). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă condiţional că Azatioprina şi 6 mercaptopurina sunt compatibile cu alăptarea (GS117).

GS117. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alăptează pot iniţia sau continua tratatamentul cu Azatioprina (sau metabolitul sau 6-mercaptopurina);
• recomandarea precum AZA şi 6-mercaptopurina sunt compatibile cu alăptarea, se bazează pe un nivel scăzut de dovezi liniştitoare
• Azatioprina este metabolizată la 6-mercaptopurina; nivelul acestui metabolit în laptele matern este < 1% din doza ajustată la greutatea maternă (115-117);
• având în vedere riscul teoretic potenţial de imunosupresie fetală, pacienţii în cauză ar putea fie să evite alăptarea sau pomparea şi aruncarea laptelui matern în primele 4 ore după administrarea acestui medicament;
• în cazul infecţiilor frecvente la sugari, trebuie verificate nivelurile de TPMT şi hemoleucograma la copil.

XXV). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă ferm întreruperea tratamentului cu micofenolat mofetil/acid micofenolic în timpul alăptării (GS124).

GS124. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă ca femeile cu boli reumatice musculoscheletale să nu utilizele micofenolat mofetil/acid micofenolic în timpul alăptării;
• recomandarea împotriva utilizării aceastei terapii la femeile care alăptează este puternică şi se bazează pe dovezi indirecte şi date teoretice;
• nu există date privind transferul de micofenolat în laptele matern sau date privind siguranţa acestui medicament la sugarii alăptaţi;
• având în vedere dimensiunea redusă şi timpul lung de injumătăţire există preocupări teoretice cu privire la transferul sau /şi acumularea în laptele matern.

XXVI). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă condiţional că Ciclosporina este compatibilă cu alăptarea (GS128).

GS128. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alăptează pot iniţia sau continua tratamentul cu Ciclosporina;
• recomandarea conform căreia Ciclosporina este compatibilă cu alăptarea este condiţionată, pe baza datelor limitate şi preocupării privind variabilitatea nivelului medicamentului la sugari, unele studii raportând niveluri cu mult sub recomandarea de 10% din doza maternă iar alte studii care sugerează că nivelul la sugari este mult mai mare (118,119);
• copiii expuşi la Ciclosporina din laptele matern trebuie atent monitorizaţi clinic şi dacă dezvoltă infecţii recurente, trebuie luat în considerare verificarea nivelului de medicament la copil.

XXVII). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă condiţional că Tacrolimus este compatibil cu alăptarea (GS132).

GS132. Justificare pentru recomandarea condiţionată :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletele care alăptează pot iniţia sau continua tratamentul cu Tacrolimus;
• recomandarea că Tacrolimus este compatibil cu alăptarea este condiţională pe baza dovezilor de nivel scăzut;
• acest medicament circulă legat în proporţie mare de proteine, prin urmare este puţin probabil să fie transmis în laptele matern;
• un studiu a demonstrat ca absorbţia maximă din laptele matern este de 0,23% din doza maternă ajustată în funcţie de greutate (120-122).

XXVIII). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă ferm întreruperea administrarii Ciclofosfamidei în timpul alăptării (GS137).

GS137. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă ca femeile cu boli reumatice să nu utilizeze Ciclofosfamida în timpul alăptării;
• recomandarea împotriva utilizării Ciclofosfamidei la femeile care alăptează este puternică pe baza datelor limitate cu efecte clinice semnificative observate la sugarii alăptaţi;
• Ciclofosfamida este transferată în laptele matern (123) şi există cazuri raportate de neutropenie la sugarii expuşi la Ciclofosfamida în timpul alăptării (124,125).

XXIX). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă ferm întreruperea administrarii Talidomidei în timpul alăptării (GS142).

GS142. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale să nu utilizeze talidomida în timpul alăptării;
• recomandarea împotriva utilizării talidomidei la femeile care alăptează este fermă având în vedere teratogenitatea puternică a talidomidei, aceasta putând afecta dezvoltarea sugarilor;
• nu există date privind transferul de talidomidă în laptele matern sau siguranţa acestuia la sugarii alăptaţi.

XXX). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă ferm că inhibitorii TNF de clasă : infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab (fără date), certolizumab sunt compatibil cu alăptarea (GS143, GS146, GS149, GS152, GS155).

GS143, GS146, GS149, GS152 şi GS155. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice care alăptează pot iniţia sau continua tratamentul cu infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab şi golimumab;
• recomandarea conform căreia inhibitorii TNF sunt compatibili cu alăptarea este puternică pe baza datelor limitate, dar liniştitoare, precum şi pe datele privind fiziologia laptelui;
• aceste molecule sunt mari şi legate de proteine plasmatice, astfel încât foarte puţine sau deloc pot fi transferate în laptele matern;
• în plus, orice cantitate mică transferată de medicament este foarte puţin probabil să fie absorbită de tractului gastro-intestinal al copilului;
• cu toate acestea, nu există date privind absorbţia medicamentului la sugarii prematuri care pot avea un tract gastro-intestinal incomplet dezvoltat;
• cantităţi minime sau absente de infliximab au fost detectate în laptele matern (79,126); la sugarii alăptaţi nivelurile de medicament au fost cu mult sub nivelul de 10% din doza maternă (127);
• valori minime, chiar absente de etanercept sau adalimumab au fost detectate în laptele matern (128-132);
• în mod similar, datele arată că nu au fost detectate niveluri de certolizumab în laptele matern (133);
• nu există date disponibile cu privire la utilizarea de golimumab în timpul alăptării, dimensiunea mare (greutate moleculara 150.000) sugerează probabilitatea minimă de transfer în laptele matern.

XXXI). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă condiţional că Anakinra este compatibilă cu alăptarea (GS161);
• se recomandă ferm că Rituximab e compatibil cu alăptarea (GS166);
• se recomandă condiţional că Belimumab e compatibil cu alăptarea (GS170);
• se recomandă condiţional că Abatacept este compatibil cu alăptarea (GS174);
• se recomandă condiţional că Tocilizumab este compatibil cu alăptarea (GS178);
• se recomandă condiţional că Secukinumab e compatibil cu alăptarea (GS182);
• se recomandă condiţional că Ustekinumab e compatibil cu alăptarea (GS186).

GS161. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă : femeile cu boli musculoscheletale reumatice care alăptează pot iniţia tratament cu Anakinra;
• recomandarea că Anakinra e compatibilă cu alăptarea se bazează pe date indirecte şi pe fiziologia laptelui matern;
• deşi nu există date privind transferul Anakinrei în laptele matern, sau niveluri corespunzătoare la sugari, având în vedere dimensiunea mare a acestei molecule, este puţin probabil transfererul de cantităţi semnificative.

GS166. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alăptează pot iniţia sau continua tratamentul cu Rituximab;
• recomandarea conform căreia Rituximab este compatibil cu alăptarea este puternică, pe baza datelor care demonstrează că transferul de Rituximab în laptele matern este foarte redus (134,135);
• cantitatea mică de medicament transferată în laptele matern este puţin probabil să fie absorbită de tractul gastro-intestinal al sugarului;
• având în vedere că tratamentul cu Rituximab este utilizat pentru controlul formelor severe de boli musculoscheletale, dacă mama necesită Rituximab pentru controlul activităţii bolii, alăptarea poate fi continuată în aceste condiţii.

GS170, GS174, GS178, GS182 şi GS186. Justificare pentru recomandarea condiţională :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alăptează pot iniţia sau continua terapia cu Belimumab, Abatacept, Tocilizumab, Secukinumab şi Ustekinumab;
• recomandarea de a utiliza aceste medicamente este condiţionată şi se bazează pe dovezi indirecte şi fiziologia laptelui matern;
• greutatea moleculară mare a acestor molecule legate de proteine sugerează că moleculele mici vor fi transferate în laptele matern;
• în plus, dozele mici de medicament transferate în laptele matern sunt puţin probabil să fie absorbite de tractului gastro-intestinal al sugarului;
• în sprijinul acestei supoziţii, cantităţi foarte mici de Tocilizumab (136) şi Ustekinumab (137), cu mult sub nivelul recomandat de 10% din doza ajustată greutăţii materne, au fost găsite în laptele matern.

XXXII). Pentru femeile care alaptează :

• se recomandă ferm că Prednison la doza < 20mg/zi este compatibil cu alăptarea (GS204);
• se recomandă insistent ca femeile care utilizează Prednison în doza > 20mg/zi să întârzie alăptarea timp de 4 ore de la administrarea medicaţiei sau să arunce laptele matern stors în următoarele 4 ore administrării medicaţiei (GS205).

GS204. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alăptează pot iniţia sau continua administrarea dozelor mici de corticosteroizi;
• recomandarea fermă că doza de Prednison < 20mg zilnic este compatibilă cu alăptarea se bazează pe dovezi care susţin faptul că expunerea la glucocorticoizi prin laptele matern nu se însoţeste de efecte adverse la sugar (138,139);
• femeile cu boli reumatice sunt expuse riscului în perioada post-partum de reactivare a bolii, astfel este foarte important un control optim al bolii.

GS205. Justificare pentru recomandarea fermă :

• se recomandă : femeile cu boli reumatice musculoscheletale care alăptează pot iniţia sau continua doze mai mari de corticosteroizi non-fluorurati, cu menţiunea de a evita hrănirea sugarului în primele 4 ore de la administrarea dozei de steroizi;
• femeile care utilizează Prednison în doze > 20 mg zilnic trebuie fie să amâne alăptarea sau să renunte la laptele matern în primele 4 ore după administrarea medicaţiei pentru a reduce riscul de expunere al sugarilor; datele sugerează ca nivelurile maxime ale medicamentului apar în această perioada de timp (138).

---

Va recomandam sa cititi si articolul :

• Fertilitatea masculină şi medicaţia în bolile reumatice

---