Produs nutraceutic destinat bolnavilor cu hepatita cronica virala

Prezentarea produsului nutraceutic din punct de vedere al efectului - testare in vivo in cadrul studiului clinic efectuat de partenerii P1 si P3 care au asigurat partea clinica a cercetarii

Partea clinica a cercetarii in cadrul proiectului a fost responsabilitatea partenerilor P1 si P3 constand in urmatoarele, pe parcursul derularii proiectului :

• documentare privind hepatita cronica virala, din punct de vedere clinic si epidemiologic, directiile noi de tratament, managementul nutritional in afectiunile hepatice, prevenirea complicatiilor metabolice
• stabilirea protocoalelor de lucru in cadrul studiului (protocolul de studiu clinic, criterii de includere / excludere, consimtamantul informat pentru pacient, fisa de evaluare nutritionala, paramatri paraclinici reprezentativi pentru selectionare si monitorizare, metoda de administrarea in vivo a produsului nutraceutic, chestionarul de calitatea vietii) si aprobarea lor de catre Comisiile Interne de Etica ale P1 si P3, conform Art 12 din anexa la H.C.S nr 52 / 2006, ANM.
• alcatuirea lotului de studiu
• training pentru echipa proiectului : specializare pentru PCR Cobas Taqman 48 (achizitie prin proiect) la Roche Training Center, Cairo, prin intermediului caruia se va monitoriza ARN VHC in cadrul lotului
• monitorizarea lotului de studiu pre- administrare, in timpul administrarii si post-administrare produs nutraceutic din punct de vedere al efectului terapeutic, nutritional, efecte adverse, evolutie paraclinica si impactul subiectiv - calitatea vietii (in acest scop pe parcursul studiului s-au efectuat consulturi de specialitate infectioase / nutritie / alte specialitati - functie de evenimentele adverse, investigatii paraclinice, aplicarea de chestionare)
• participarea la conferinte si congrese in domeniu nationale / internationale
• formularea concluziilor clinice legate de produsul nutraceutic testat
• diseminarea prin comunicare si publicare a rezultatelor legate de produsele elaborate

In acest scop s-au utilizat urmatoarele resurse :

• resursa umana inalt specializata in activitatea medicala si in derularea proiectelor de cercetare
• echipamente clinice specifice domeniului medical cercetat
• laboratoare de biochimie si microbiologie
• reactivi chimici, truse / materiale consumabile
• spatii de lucru - cabinete (specialitati medicale)
• tehnologie IT

Cea mai mare parte din echipamentele necesare se aflau deja in dotarea partenerilor si au fost puse la dispozitie pentru realiz area activitatilor descrise, in plus achizitionandu-se prin proiect PCR Cobas Taqman 48 si echipament IT; dotarea cu aparatura mentionata in lista de achizitii nu a depasit pragul prevazut de 40 % din resursele bugetare si a fost necesara pentru eficientizarea monitorizarii paraclinice a pacientilor.

Astfel au efectuat tratamentul cu produs nutraceutic un numar total de 18 barbati si 40 femei care nu au prezentat semne de dezechilibru metabolic al afectiunii hepatice cronice la inceputul sau pe parcursul studiului (ciroza decompensata). Au fost inclusi in lotul de studiu pacientii cu hepatita cronica virala VHC care s-au prezentat in serviciile de specialitate din Centrul Medical de Diagnostic si Tratament "Dr. Victor Babes" (P1), precum si la Dispensarizarea hepatitelor virale din Spitalul Clinic de Boli Infectioase si Tropicale "Dr. Victor Babes" (P3) in perioada de recrutare; pacientii au fost selectati pe baza criteriilor de includere/excludere definite, parte a protocolului de studiu clinic, document analizat si aprobat de catre Comisiile Interne de Etica ale celor 2 institutii.

Conform metodologiei stabilite pentru administrarea produsului nutraceutic in vivo, numai 50 % din pacienti au fost initial tratati pentru o perioada de 6 luni (ceilalti constituind sublotul martor). In urmatoarea perioada de 6 luni au primit tratamentul nutraceutic si pacientii care au constituit sublotul martor, initial prin prisma aspectului etic - decizie in cadrul comisilor interne de etica ale P1 si P3, ulterior considerand utila si interpretarea datelor clinico-paraclinice de la acesti pacienti pentru obtinerea unor rezultate care sa aiba la baza un esantion mai numeros. Pacientii au fost examinati de catre specialistul infectionist / nutritionist + prin executara unor determinari paraclinice seriate, seminificative pentru evolutia hepatitei cronice cu virus C (hemoleucograma cu formula luecocitara, ALT, AST, GGT, colesterol si fractii, glicemia, electroforeza proteinelor serice, indici de coagulare, ARN - HCV) + prin prisma calitatii vietii prin aplicarea de chestionare.

Managementul nutritional in afectiunile hepatice cronice trebuie sa fie directionat spre prevenirea malnutritiei protein-calorice, de aceea produsele nutraceutice testate contin principii active cu efecte dovedite hepatoprotectoare (armurariu - Silybum Marianum, schisandra - Schizandra Chinensis, anghinare - Cynara Scolymus), antioxidante (macese - Cynosbaty Fructus, orz verde - Hordeum Vulgare, papadie - Taraxacum Oficinale) si de suplimentare nutritionala (izolat proteic de soia - Glycine Max, lecitina, drojdie de bere - Saccharomyces Cerevisae). Constituentii produselor nutraceutice, cu principalele lor efecte terapeutice pentru care au fost selectionati in formula de studiu au fost prezentati la etapa corespunzatoare, precizam aici doar in ce priveste constituentul principal, silimarina, obtinuta din seminte de Silybum marianum : contine un grup de compusi chimici din clasa flavonoidelor; exista o istorie lunga a folosirii sale in sistemele medicale traditionale pentru tratarea bolilor hepatice si a manifestarilor de hipertensiune portala. Efectele hepatoprotectoare ale silimarinei au fost demonstrate in studii preclinice pe animale si in culturi de celule, principalul mecanism de actiune fiind prevenirea peroxidarii lipidelor (efectele antifibrotice ale silimarinei au fost aratate la sobolani; studii pe culturi de celule sugereaza ca silimarina actioneaza independent asupra sistemului enzimatic al citocromului P-450).

Pe baza analizei principalelor efecte farmacodinamice si literaturii de specialitate cu privire la dozele terapeutice zilnice si datele de farmacotoxicitate, precum si pe baza fiselor tehnice de produs de la furnizori (anexate)- Compania de Cercetari Aplicative si Investitii, respectiv Laboratoarele Fares Bio Vital, modul de dozare a produsului nutraceutic s-a stabilit astfel: produs pulbere in doza de 10 g pe zi in doua prize, cu o jumatate de ora inaintea mesei, dizolvata intr-o cantitate de 200 ml apa (1,5 g armurariu / 150 mg lecitina / 150 mg drojdie / 1,85 g izolat de soia / 3 g macese / 3 g orz verde pe zi) sau produsul sub forma de capsule la doza de 3 cps pe zi, cu o jumatate de ora inaintea meselor (432 mg armurariu / 432 mg schisandra / 216 mg anghinare / 216 mg rostopasca / 72 mg papadie / 72 mg sulfina); produsul s-a administrat in forma de prezentare pulbere / capsule in mod aleator.

Structura lotului tratat cu produsul nutraceutic este urmatoarea :

Cel mai evident efect si beneficiu terapeutic al tratamentului cu produs nutraceutic efectuat in cadrul proiectului nostru de cercetare, timp de 6 luni, asupra unui lot de 58 de pacienti cu hepatita cronica virala C, il reprezinta ameliorarea* valorilor transaminazelor serice (ALT); 62,5% din pacienti care prezentau hepatocitoliza (valori crescute ale ALT) la inceperea tratamentului, au pus in evidenta acest efect :

* Au fost luate in cosiderare variatiile transaminazelor > 20 %

Analiza variatiilor valorilor transaminazelor sub influenza tratamentului cu produsul nutracetic in sublotul 1 (tratat initial)

S-a efectuat analiza comparativa a celor 2 subloturi de pacienti, unul tratat (sublotul 1), format din 27 de pacienti si unul netratat (sublotul martor), de 31 de pacienti, luand in considerare pacientii care la momentul inceperii tratamentului prezentau hepatocitoliza (valori ALT peste intervalul de normalitate) : 22 din pacientii sublotului tratat si 26 din cei din sublotul martor.

Rezultat: 63 % din pacientii din sublotul tratat cu produs nutraceutic au obtinut ameliorarea ALT cu > 20 % dupa 6 luni de tratament si numai 12 % din pacientii din sublotul martor (care nu au primit nici un tratament pe parcursul celor 6 luni).

Procentul pacientilor cu scaderea ALT cu > 20 % la sfarsitul tratamentului nutraceutic :

Pentru produsul pulbere :

Pentru produsul capsule :

Evaluarea dinamicii transaminazelor in sublotul 1 la 6 luni post-tratament (cresterea valorilor ALT in esantionul de pacienti care obtinuseara ameliorarea acestora dupa tratamentul cu produs nutraceutic) :

Rezultat : din cei 14 pacienti din sublotul 1 care obtinusera ameliorarea valorilor transaminazelor la sfarsitul tratamentului nutraceutic, la evaluarea efectuata la 6 luni dupa tratament, numai 4 au mentinut valori apropiate ale ALT, iar restul aveau cresteri cu > 20% ale acestora in absenta tratamentului (revenire la valorile initiale, anterioare tratamentului sau mai mari).

Discutii :

Produsele nutraceutice testate in studiul clinic efectuat au determinat scaderea valorilor transaminazelor (ALT) la pacientii tratati (analiza comparativa cu sublotul martor pe perioada tratamentului, precum si analiza rezultatelor in dinamica, din perspectiva pre-administrare → sfarsit tratament → post administrare produs nutraceutic a aratat influenta certa a tratamentului asupra valorilor ALT).

Cu aceste rezultate privind efectul asupra hepatocitolizei si dinamicii ALT, studiul nostru este in concordanta cu o serie de trialuri internationale cu produse avand la baza in special silimarina (sau metabolitul sau sylibina), singur sau in combinatii cu minerale - zinc si vitamine, antioxidanti, principii terapeutice care se regasesc si in formulele produselor testate de noi.

Studiul nu a reusit sa puna in evidenta efecte semnificative asupra celorlalti markeri de evolutie si prognostic ai hepatitei cronice cu virus C si anume :

• hiper-beta si -gama globulinemie (ameliorare in 8 % din cazuri post-tratament), hipoalbuminemie (ameliorare in 3,5 % din cazuri post-tratament)
• trombocitopenia nu a fost imbunatatita sub tratamentul cu produs nutraceutic (nici unul din cei 12 pacienti cu trombocitopenie la inceputul tratamentului nu a obtinut ameliorare semnificativa dupa 6 luni de tratament; doi pacienti au obtinut o usoara crestere, depasind pragul de 100.000 cU/L post-tratament)
• valoarea ARN - HCV nu a fost influentata semnificativ sub tratamentul cu produs nutraceutic; s-a urmarit obtinerea unei scaderi cu > 1 log ui/L in cadrul lotului; am considerat seminficative variatiile > 1 log ui/ L ARN HCV, pornind de la faptul ca eficienta tratamentului de electie al hepatitei cronice C (interferon si ribavirin) se cuantifica la o reducere > 2 log UI/L dupa 6 luni de tratament; totusi aceasta scadere cu 1 log - care s-a observat la 8 din cei 58 de pacienti nu poate fi considerata decat intamplatoare avand in vedere ca, pe de alta parte, la 10 pacienti s-a inregistrat o crestere cu > 1 log UI/l. Acest rezultat este deasemenea in concordanta cu studiile din literatura care apreciaza ca nu exista inca date suficiente pentru demonstrarea efectului antiviral (scaderea viremiei si obtinerea viremiei nedetectabile) pentru un alt tratament in afara interferonului in combinatie cu ribavirina.

Analiza fiselor de nutritie (parametri somatici) a pus in evidente o cresterea semnificativa a IMC (indice de masa corporala= greutatea/ talia²) in 53 % din cazuri; studiile din literatura subliniaza importanta aportului suplimentar de substante nutritive la aceasta categorie de pacienti cu tendinta la dezechilibre metabolice si malnutritie protein-calorica.

Impactul asupra calitatii vietii pacientului cu boala cronica hepatica nu este de neglijat avand in vedere evolutia indelungata a acestei boli (10 - 30 de ani) si numarul mare de pacienti aflati in categora non-responder sau pentru care interferonul nu poate reprezenta o optiune de tratament; din acest punct de vedere studiul a evidentiat beneficiu terapeutic evident al tratamentului cu produs nutraceutic, peste 90 % din pacienti apreciind o imbunatatire a starii generale, cu ameliorarea asteniei si cresterea tonusului general.

In ceea ce priveste comparatia intre cele doua forme farmaceutice (capsule si pulbere), nu s-au inregistrat diferente semnificative avand in vedere marimea loturilor dar si faptul ca silimarina este principalul lor constituent, raspunzator pentru efectele terapeutice observate.

Diseminarea rezultatelor :

• in cadrul etapei III s-a efectuat o deplasare la Conferinta Nationala de Sanatate Publica - "Oportunitati si provocari in sanatatea publica in contextul integrarii Romaniei in Uniunea Europeana", Timisoara, 16 - 18 noiembrie 2007 unde a fost prezentata lucrarea sub forma de poster "Hepatita cronica VHC - o problema de sanatate publica. Influenta produsilor nutraceutici asupra profilului metabolic". Am evidentiat faptul ca hepatita cronica VHC este o problema actuala de sanatate publica si un procent semnificativ al pacientilor nu au un factor de risc identificat in antecedentele patologice, deci diagnosticul este difcil si de obicei intamplator. Lucrarea prezinta deasemenea posibilitatea imbunatatirii functiei hepatice a acestor pacienti prin administrarea produselor nutraceutice, mai ales daca se ia in considerare faptul ca evolutia naturala a infectiei VHC este catre boala cronica hepatica 85 % si ciroza hepatica 30 - 40 %, iar caracterului silentios al bolii si testele costisitoare de laboratorduc la diagnosticare in faze avansate de evolutie
• tot in cadrul etapei III s-a prezentat o lucrare la "Panel of Experts Meeting", Varenna, Italia, 18 - 19 octombrie 2007, de catre 2 membri ai echipei de studiu, in cadrul proiectului European Health Cancer Indicators Program - EUROCHIP 2. Acesta este un proiect european derulat pentru monitorizarea si imbunatatirera controlului cancerului in Europa : preventie, screening, epidemiologie, diagnostic si tratament. Se stie ca evolutia naturala a hepatitei cronice cu virus C este catre carcinom hepatic. Axa de actiune Eurochip 2 in Romania consta in evaluarea programelor de control a cancerului cu focalizarea pe screening, acesta fiind abordarea cea mai eficace pentru programele de preventie a cancerului, daca este integrat in sistemele de sanatate existente (ex. screening-ul pt infectia cu Papilloma virus in cancerul de col uterin, screening-ul pt infectie VHC in cancerul hepatic)
• in etapele IV si V ale proiectului, rezultatele de etapa au fost prezentate in cadrul unor workshop-uri organizate de Fundatia "Dr. Victor Babes" (P1) si Spitalul Clinic de Boli Infectioase si Tropicale "Dr. Vitor Babes" (P3), Bucuresti (http://www.cdt-babes.ro/cercetare/produs_nutraceutic_hepatita_cronica_virala_c_atelier_formare.php)
• rezultatele finale ale studiului sunt disponibile in pagina web a proiectului (http://www.cdt-babes.ro/cercetare/produs_nutraceutic_hepatita_cronica_virala.php)
• deasemenea se afla in curs de aparitie un articol cu titlul "Nutraceuticele - alternativa terapeutica pentru unele categorii de pacienti cu hepatita cronica C" - numarul 2 al Revistei Romane de Boli Infectioase" (ISSN 1454-3389; CNCSIS 770).

Drepturile intelectuale asupra rezultatelor stiintifice si tehnice ale proiectului apartin intregului consortiu, in conformitate cu legislatia in vigoare din Romania. Nici un partener nu le va putea utiliza fara acordul celorlalti.

Concluzii :

Produsele nutraceutice testate in cadrul proiectului nostru au dovedit beneficiu terapeutic obiectiv - ameliorarea valorilor transaminazelor (ALT) la pacientii cu hepatita cronica virala C, precum si in imbunatatirea starii generale a acestor pacienti (indicator subiectiv). Nu s-a putut demonstra un alt efect semnificativ pozitiv asupra markerilor de evolutie a bolii cronice hepatice (electroforeza serica, trombocitopenia, ARN- VHC).

Desi opinia medicala de specialitate internationala este net in favoarea cercetarii si dezvoltarii tratamentului cu interferon si ribavirin ca unica solutie terapeutica dovedita, totusi sunt numeroase trialuri in literatura care au drept scop promovarea terapiilor complementare cu produse cu formula asemenatoare cu cele testate de noi (National Center for Complementary and Alternative Medicine -NCCAM).

Consideram justificata efectuarea unor studii mai aprofundate, pe o perioada mai lunga, pornind de la loturi de pacienti cu semnificatie statistica superioara, in cadrul carora sa fie studiate in continuare aceste produse.

Prin exploatarea rezultatelor proiectului se estimeaza cresterea calitatii vietii pacientilor cu hepatita cronica virala C, afectiune cu indici de morbiditate si mortalitate in crestere la nivel national si international, prin oferirea unei terapii complementare autohtone, eficiente, la preturi accesibile. Se poate aprecia deasemenea pe termen mai lung, scaderea costurilor asociate managementului acestei afectiuni (temporizarea decompensarii hepatice / evolutiei spre ciroza hepatica si scaderea numarului de spitalizari per pacient) mai ales avand in vedere caracterul cronic evolutiv al hepatitei cronice cu virus C, precum si existenta unor categorii de pacienti pentru care tratamentul standard - Interferonul, nu (mai) este o optiune de tratament.

• Produs nutraceutic destinat bolnavilor cu hepatita cronica virala - Raport de monitorizare 2007
• Produs nutraceutic destinat bolnavilor cu hepatita cronica virala - Raport de monitorizare 2008